可沥滤物测试

定义与来源与风险

基本概念

可沥滤物​：医疗器械在接触人体或体液时释放的化学物质，包括灭菌残留剂（如环氧乙烷）、工艺残留物（溶剂、催化剂）、材料单体（如丙烯酸酯）、添加剂（增塑剂、抗氧化剂、着色剂）及降解产物等。

已知可沥滤物​：通过原材料信息或工艺可预先识别的目标物质（如DEHP增塑剂）。

未知可沥滤物​：需通过浸提试验和未知物筛查鉴别的物质（如降解副产物）。

术语	定义	示例
可沥滤物	材料在接触介质（如水、模拟液）中释放的化学物质	塑料输液袋中的增塑剂（DEHP）
浸出物	可沥滤物在实际使用条件下迁移到药品或体液中的部分	注射器中的硅油进入药液
提取物	在极端条件（高温、强溶剂）下从材料中强制释放的化合物（用于风险评估）	环氧乙烷灭菌残留物

来源与风险

可沥滤物（Leachables）指医疗器械、食品包装、药品包装等材料在使用过程中，因接触人体组织、体液、药液或储存介质（如空气、水）而释放的化学物质。常见来源包括：

材料固有成分：如高分子材料中的单体（如双酚A）、添加剂（增塑剂、抗氧化剂、着色剂）。

加工残留：灭菌剂（环氧乙烷）、溶剂、润滑剂、脱模剂。

降解产物：材料老化或化学反应产生的副产物（如聚氯乙烯的氯化氢）。

环境相互作用：与血液、药液接触后溶解或反应生成的物质。

可沥滤物源于材料自身、生产污染或储存中的化学反应。长期接触可能导致毒性反应（致癌、致畸）或生物相容性问题，尤其对植入器械（如人工关节）和长期接触器械（如输注管路）风险更高。

测试的核心目的

安全性评估：验证释放的化学物质是否超出安全限值，避免急性/慢性毒性（如致癌、致畸、过敏）。

合规性验证：满足国内外法规（如GB/T 16886系列、ISO 10993、FDA指南）要求。

质量优化：指导材料选择与工艺改进，降低可沥滤物风险。

测试标准与法规

标准/法规	适用范围	核心要求
USP <1663>	药品包装材料	定性/定量分析可沥滤物，评估毒理学风险（如TTC阈值）
ISO 10993-12	医疗器械生物相容性	规定浸提条件（温度、时间、介质）和检测方法
EP 3.1.7	欧洲药典（直接接触药品的包装）	要求检测重金属、塑化剂等特定物质
中国药典（2025）	药用辅料和包装材料	新增“可沥滤物风险评估”章节，参考ICH Q3E
GB/T 16886.17-2025	医疗器械可沥滤物限量	规定允许限量的建立原则与方法
ISO 10993-18	医疗器械材料化学表征	强化可沥滤物分析流程与数据要求
FDA指南	吸入制剂包装	提供风险评估框架与案例
EMA SCT	药品包装安全性	强调毒理学关注阈值（TTC）应用

测试方法与流程

信息收集与样品制备

信息收集​：获取器械材料组成、生产工艺、添加剂清单及潜在降解产物信息。

样品选择​：优先选用终产品或代表性部件，确保浸提比例（表面积/体积）模拟临床最坏条件。

预处理：切割、研磨或溶解，确保可沥滤物充分释放。

浸提试验设计

浸提条件（根据产品使用场景选择）：

常规条件：37°C ±1°C，24小时（模拟人体接触）

加速条件：70°C ±2°C，24小时（极端情况评估）

浸提介质：水、0.9% NaCl溶液、5%乙醇（模拟不同体液）

浸提方式需模拟或严于临床使用条件，常用方法包括：

浸提方式	适用场景	特点与要求
模拟浸提	常规器械（如输液器）	接近实际条件（如生理盐水），需控制浸提体积以匹配灵敏度要求
极限浸提	长期植入器械（>30天）	严苛溶剂（乙醇/水混合液），覆盖最大释放量；若结果符合安全限值，可免模拟浸提
加速浸提	稳定性研究	提高温度/时间，需验证不改变物质性质
加严浸提	高灵敏度物质检测	延长浸提时间或增大表面积/体积比，结果需大于临床实际释放量

关键参数​：

浸提介质​：根据物质极性选择（水、乙醇、甲苯），避免溶剂干扰目标物（如异氰酸酯遇水水解）。

温度与时间​：匹配临床接触周期（如口腔器械用酸性介质，37℃模拟体温）。

分析方法

技术	检测目标	灵敏度
GC-MS	挥发性有机物（如溶剂残留）	0.01 ppm
LC-MS/MS	难挥发物（抗氧化剂、增塑剂降解产物），灵敏度达ng/mL级	0.001 ppm
ICP-MS	重金属（Pb、Cd、As等）	0.1 ppb
ICP-OES	常量元素	—
FTIR	高分子降解产物	定性分析

元素分析​：

ICP-MS（痕量金属，如铅、镉）。

ICP-OES（常量元素）。

有机物分析​：

GC-MS​：挥发性物质（残留溶剂、单体）。

LC-MS/MS​：难挥发物（抗氧化剂、增塑剂降解产物），灵敏度达ng/mL级。

联用技术​：如HPLC-DAD同时检测多种丙烯酸酯（如人工晶状体中的HEMA、MMA）。

​方法学验证

非标方法需验证以下参数：

灵敏度​：检出限（LOD）、定量限（LOQ）。

准确性​：加标回收率（85%~115%），如DEHP在血液介质中回收率92%~98%。

精密度​：重复性（RSD < 5%）。

风险评估

毒理学评估与允许限量（AL）建立

毒理学数据应用

可耐受摄入量（TI）​​：基于文献检索确定物质的日安全摄入量（mg/kg·d）。

毒理学关注阈值（TTC）​​：若无TI数据，采用TTC默认阈值（如0.15 μg/天）。

允许限量（AL）计算

AL= TI×体重/安全因子

安全因子​：涵盖人群差异（通常取10）及不确定性（如儿童取额外因子）。

暴露量评估

结合浸提浓度与临床接触量（如输液器每日输注体积），计算每日暴露量，需低于AL。

毒理学评估：

计算每日允许暴露量（PDE）或阈值毒理学关注度（TTC）。

示例：DEHP的PDE为20 μg/kg/day（FDA建议）。

安全性结论：

可沥滤物总量＜毒理学阈值 → 通过

单一物质超标 → 需改进材料或工艺

常见可沥滤物及限值

物质类别	典型化合物	常见来源	限值要求
塑化剂	DEHP、DINP	PVC医疗器械	DEHP≤1 mg/day（欧盟MDR）
抗氧化剂	BHT、Irganox 1010	塑料、橡胶	需单独评估
单体残留	环氧乙烷、氯乙烯	灭菌过程、聚合物材料	EO≤4 μg/device（ISO 10993-7）
硅油	聚二甲基硅氧烷	注射器润滑剂	可视残留≤0.3 mg/件（USP）

影响因素

材料特性：高分子材料（如聚氨酯）易释放单体；金属材料（如不锈钢）可能析出镍离子。

加工工艺：灭菌方式（环氧乙烷残留）、溶剂残留（如聚苯乙烯合成中的氯代烃）。

接触条件：血液相容性（溶血反应）、药液pH值（加速添加剂溶解）。

时间效应：长期植入器械（如心脏支架）需评估累计释放量。

实施挑战与应对策略

技术难点

复杂基质干扰​：如血液接触器械中生物分子干扰LC-MS/MS检测，需优化前处理（如固相萃取）。

痕量物质分析​：高灵敏度设备成本高，可联合第三方实验室（如熠品实验室）。

复杂制剂（如生物药）对微量可沥滤物更敏感。

新型材料（如可降解聚合物）缺乏历史毒理学数据。

企业应对建议

早期整合​：材料筛选阶段即开展可沥滤物筛查，避免后期设计变更。

QbD（质量源于设计）：在材料开发阶段预测可沥滤物。

高分辨质谱（HRMS）：非靶向筛查未知化合物。

持续监控​：生产工艺或供应商变更后需重新评估风险。

资质选择​：优先选择具备CMA、CNAS、FDA GLP资质的检测机构（如熠品实验室）。

行业应用案例

血液透析器：

风险物质：聚砜膜中的双酚A（BPA）。

测试结果：患者血清中BPA残留与透析时间正相关。

改进措施：改用聚醚砜材料，降低单体残留。

心脏起搏器：

风险物质：电池电解液中的锂盐。

测试方法：模拟体液浸泡实验，检测锂离子释放速率。

合规性：符合ISO 14708对植入器械的限量要求。

未来发展趋势

技术革新：

AI预测模型：基于化学结构-毒性数据库，实现未知物风险预判。

动态监测：植入式传感器实时反馈可沥滤物释放数据。

材料升级：

生物可降解材料：如聚乳酸（PLA），减少长期残留风险。

仿生涂层：心血管支架表面pH响应涂层，精准控制药物释放。

监管协同：

全生命周期管理：从设计到上市后监测，建立可沥滤物数据库。

国际互认：推动中国标准纳入ISO指南，减少重复检测。